Domodossola ist aus der antiken Stadt Oscela Lepontorum hervorgegangen, der Hauptstadt der Leopontii, die später zur römischen Provinz wurden. Der heutige Name leitet sich vom altertümlichen Domus Oxulae ab - einem Namen, der dem Ort nach dem Durchbruch der christlichen Religion im Valle Ossolana verliehen wurde. Domus Oxulae wurde für die gesamte Region zum Zentrum des Christentums. Ihre Öffnung nach außen leitete die Stadt mit dem Bau der napoleonischen Simplon-Straße, 1805, mit der Eisenbahn 1888, und 1906 mit dem Tunnel ein, der einen Übergang zum Gebiet der Schweiz schuf. Aufgrund ihrer strategischen Lage wurde die Stadt wiederholt belagert und beschädigt und verlor auf diese Weise einen großen Teil ihrer wichtigen historischen Zeugnisse. Trotz dieser widrigen Umstände hat der ursprüngliche mittelalterliche Stadtkern seinen Reiz bis heute bewahrt, angefangen bei der typischen Piazza Mercato, dem dreieckig angelegten Marktplatz, auf dem hier jeden Samstag Markt abgehalten wird. Ein malerisches Ereignis, das nach wie vor zahlreiche Touristen anlockt, auch aus der benachbarten Schweiz.
Wenn man durch die verschlungenen Gässchen des Stadtzentrums geht, kann man entweder die Laubengänge aus dem 14. und 15. Jh. oder die Häuser mit ihren typischen Balkonen bewundern. Von besonderem Interesse ist die Via Briona mit dem gleichnamigen Turm aus der Zeit um 1300. Aus dem vierzehnten Jahrhundert stammt der im Renaissance-Stil errichtete Palazzo Silva, der 1519 von dem Heerführer Paolo della Silva erweitert wurde. Das Innere des Gebäudes birgt bedeutende Schätze und wartet mit einer überaus schönen steinernen Wendeltreppe auf, die die einzelnen Etagen miteinander verbindet. Im Außenbereich verdienen die verschiedenen Einfassungen Beachtung, die durchweg in Marmor aus Crevoladossola ausgeführt wurden. Von den Kirchen verdient die Stiftskirche Erwähnung, die auf Überresten eines romanischen Baus neu aufgebaut wurde, von dem nur das Portal erhalten geblieben ist. Die Stiftskirche beherbergt zahlreiche Gemälde der Schule von Ossola, von denen vor allem die Werke von Lorenzo Peretti und Mattia Borgnis Beachtung verdienen.
Eine weitere Kirche romanischen Ursprungs ist die Kirche S. Francesco, die zu in einen Palast umgestaltet wurde, der heute als Museum und Sitz der Fondazione Galletti dient. In diesem werden originelle Schätze wie etwa das erste Flugzeug des Alpenüberfliegers aus dem Jahr 1910 aufbewahrt. Weitere Zeugnisse aus früheren Zeiten sind im Stadtviertel Motta zu finden. Der Name Motta leitet sich von dem Wort monticello ab; mit diesem Wort wurden hier Sandwolken bezeichnet, die sich nach Hochwassern des Wildbaches Bogna bildeten, auf dessen Schüttkegel sich die Stadt Domodossola befindet. Mittelpunkt des Stadtviertels Motta ist die Piazza Fontana mit ihrem – der Name verrät es bereits – prächtigen achteckigen Brunnen. Für Liebhaber der Malerei ist ein Besuch der Kapelle S. Carlo Pflicht; hier ist das dem Maler Tanzio da Varallo zugeschriebene Werk Der Heilige spendet den Pestkranken die Kommunion neben den Fresken des Heiligen Bergs von Varallo zu bewundern.
